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易濤研究組在建立一個基于次氯酸觸發的綜合診斷和治療平臺方面取得了很大進展

        次氯酸(HOCl)不僅是生物體中一種重要的活性氧,而且是一種極其重要的殺菌氧化劑。它是由氯離子(Cl−)和過氧化氫(H2O2)在髓的過氧化物酶催化下產生的。適當濃度的次氯酸鹽對人體有保護作用。然而,過量的次氯酸與惡性腫瘤、類風濕關節炎、神經退行性疾病等密切相關。因此,在活體層次對次氯酸進行快速示蹤,對相關疾病的診斷具有重要意義。同時,由于次氯酸是一種活性較高的物質,如果用過量表達的次氯酸同時釋放治療相關疾病的藥物,則智能綜合診療平臺可以大大縮短診斷與治療之間的間隔,減少藥物對正常細胞的毒副作用,實現對次氯酸相關疾病的有針對性的個體化治療。這對于促進智能藥物的臨床變革具有重要意義。然而,由于次氯酸熒光探針的反應速度和效率還不夠高,只能對生物系統中的次氯酸進行識別,無法建立以次氯酸為基礎的綜合診斷和治療功能的平臺。

圖1.(a)研究組的初步工作

(b)工作中的設計思路;

(c)前藥物示例;

(d)參與這項工作的不同類型細胞中的前藥FdOcl-19的毒性研究。

        為了解決上述問題,化學系的易濤研究組在先前的工作中發現了次氯酸引起的脫甲?;磻?,并研制了一種可用于活體層次的近紅外熒光探針(ChemicalScience2018,9,495-501)。最近,易濤教授的研究開發團隊進一步從本工作中新發現的現象入手,開發了次氯酸引發的氨基、羧基釋放平臺。該平臺衍生的化合物對次氯酸鹽反應迅速,釋放相應的氨基和羧基化合物。由于氨基和羧基是許多藥物的活性位點,因此構建具有綜合診斷和治療功能的次氯酸觸發的前體藥物是很方便的。

        為了驗證該平臺衍生策略的可行性,研究人員通過引入化療藥物,構建了一種可由次氯酸觸發的前體藥物。細胞水平試驗結果表明,前藥僅對高表達人急性早幼粒白血病細胞也就是HL-60細胞有明顯的毒性,對其他細胞的毒性較小,進一步驗證了平臺衍生策略的可行性。相關工作得到復旦大學化學系和中國自然科學基金的大力支持。

 

 

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