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青霉素炸開細菌的50年謎題終于被哈佛科學家揭開

1928年,青霉素出現在弗萊明的培養皿上,在最初生長葡萄球菌的培養基中形成了一個"空白圈",打開了使用抗生素對抗細菌的大門。

為了解開青霉素殺菌機理"空白圈"的謎團,科學家們在顯微鏡下觀察了青霉素對細菌的殺傷作用。

結果,看到了一個令人驚訝的場面。

細菌一個接一個,砰!地爆炸了。

左:接連破裂的細菌 右:正常生長的細菌

青霉素是如何引爆細菌的?

        隨后,經過近30年的探索,許多科學家認為青霉素作為一種β-內酰胺類抗生素,可以與細胞壁合成酶青霉素結合蛋白結合,抑制細菌細胞壁中肽聚糖的交聯,最終導致細胞壁越來越脆弱。細菌最終會像吸收過多的大豆一樣爆裂和死亡。

這種傳統觀念在1970年被打破了。

        洛克菲勒大學的三名科學家通過他們的開創性研究改變了這一觀點:青霉素能使細菌爆炸,是依靠自溶酶(一種降解細胞壁肽類物質的酶)。

        一石激起千層浪。后來,科學家發現β-內酰胺類抗生素引起的其他細菌爆炸都依賴于自溶素。

        在細菌的生長過程中,自溶素參與了許多關鍵的細胞過程,這對細菌的生長非常重要。不幸的是,沒有人能夠解決這兩個問題,即如何精確地調節肽酶降解酶,如自溶素,以及青霉素如何破壞這一過程。

        該小組由哈佛醫學院的David Rudner教授領導的研究團隊,最終解開了困擾學術界近50年的謎團,并發現了青霉素導致細菌"爆炸"的秘密。這篇文章發表在著名的eLife雜志上。在當今常見的耐藥細菌中,Rudner教授的這一新發現對開發新的抗生素具有重要意義。

        在揭示Rudner教授團隊的發現之前,有必要介紹細菌的生長和繁殖,以及已經發現的青霉素的機理。

        細菌細胞和人類體內細胞之間最重要的區別之一是細菌有細胞壁,而人類體內細胞沒有。青霉素和其他β-內酰胺抗生素是基于這種差異,強狙擊細胞壁,殺死細菌,而不傷害人類體內細胞。

        我們都知道,根據細菌的細胞壁組成,細菌通過染色可分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌,其中革蘭氏陽性菌含有肽聚糖。

        肽聚糖就像盔甲一樣,保護細菌原生質體被侵襲,防止原生質體因過度吸水而破裂。以前的研究表明,青霉素的靶點是肽聚糖合成酶PBP。青霉素抑制PBP活性,使細胞壁變得脆弱,最終破裂和死亡。這與科學家在顯微鏡下觀察到的情況也是一致的。

 

細胞壁肽聚糖鏈接示意圖,綠色為PBP

         然而,洛克菲勒大學的三位科學家在1970年發現,抑制肺炎鏈球菌的自溶系統可以使這些細菌對青霉素產生抗藥性。

如何抑制一條與青霉素作用機制無關的途徑,使原本對青霉素敏感的細菌對物產生抗藥性?

        答案是青霉素的抗菌機制取決于肽聚糖的降解機制,抑制肽聚糖的合成實際上不足以引起細菌爆炸。

那么青霉素是如何調節細菌中肽類物質降解的呢?Rudner教授的團隊解開了這個謎團。

        我們都知道細菌在分裂時會直接分裂成兩個,而這些生命活動要細胞壁分裂或顯示小間隙。那么,在堅實細胞壁的存在下,細菌到底是如何完成上述過程的呢?事實上,細菌早就為自己準備好了打破細胞壁的酶-肽聚糖水解酶(LytA),也稱為自溶素。以肺炎鏈球菌為例,肽酶一直存在于細菌生長和繁殖過程中,即使在細菌快速繁殖的指數生長期內,肽酶仍保持相對穩定的水平。

當細菌生長到一個穩定的階段時,少數細菌會出現類似青霉素處理引起的炸裂現象??茖W家稱這種現象為"自溶"。自溶的原因是由諸如肽聚糖水解酶LytA等失控的自溶引起的。

這把雙刃劍是如何被細菌控制的?

        結果表明,在正常情況下,肽酶被一種叫做細胞膜磷壁酸(LTAs)的物質固定在細胞膜上。由于細胞膜和細胞壁之間有一定的距離,肽聚糖水解酶與細胞壁保持和平。

        然而,膜磷壁酸的形成是由一種名為TACl的酶控制的。如果Tacl消失,膜磷壁酸就無法形成,而另一種稱為細胞壁磷壁酸(WTAs)的物質被大量合成,該細胞壁磷酸壁酸還能固定肽聚糖水解酶,因此肽聚糖水解酶固定在細胞壁上,并開始降解細胞壁上的肽聚糖。

關于合成磷壁酸的事情。

        事實上,當研究人員在肺炎鏈球菌培養基中加入青霉素時,他們發現Tacl水平下降,原來固定在細胞膜上的肽酶被轉移到細胞壁,肽聚糖被降解,細胞失去了細胞壁保護,大量水注入細胞,細胞膜被淹沒。

        最后,爆炸了。

        經過研究人員的努力,肽聚糖水解酶調節蛋白TacL的神秘面紗終于揭開,進一步解釋了如何使用青霉素這一始祖抗生素來打擊肺炎鏈球菌。當然,最重要的是為消除致病菌提供新的靶點和治療思路。

       抗生素和細菌的戰斗還沒有結束。

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